Okrem česko-slovenskej gramatiky tu prednášal aj literárnu históriu a vyučoval poľský, ruský či srbský jazyk. Počas svojho života vydával rôzne knižné a jazykovedné diela i preklady. Napísal niekoľko básní, drámu či národnú obranu proti veľkomaďarskej politike, v ktorej obraňoval autonómnosť Slovákov v Uhorsku. Jeho životným dielom bol Česko-nemecko-latinský slovník.
V roku 1804 sa pokúsil získať povolenie na vydávanie slovenských novín Týdenník. To sa mu podarilo dosiahnuť až v roku 1811, pričom v týždenníku písal prevažne o poľnohospodárstve a hospodárskych správach.
V rokoch 1832 až 1847 nepravidelne vydával aj prvý literárny časopis na Slovensku – Tatranka. Objavili sa v ňom napríklad Palkovičove preklady starovekých diel. Od roku 1841 v redakcii vypomáhal aj Ľudovít Štúr, ktorý ho presvedčil, aby vydával prvotiny vznikajúcej štúrovskej generácie.
Poslanec uhorského snemu
Palkovič bol v jazykovej otázke zástanca používania biblickej češtiny ako jednotného jazyka pre Čechov, Moravanov a Slovákov, ktorú však značne poslovenčoval. Odporoval Štúrovej spisovnej slovenčine, čo neskôr viedlo k odchodu Ľudovíta Štúra z Tatranky.
Jazykové spory však úplne nenarušili ich spoločné vzťahy. Neskôr napríklad Štúrovi gratuloval k vydaniu slovenských politických novín v slovenčine, avšak vyslovil nádej, že sa vráti k biblickej češtine.
V rokoch 1832 až 1836 taktiež pôsobil ako poslanec uhorského snemu za mesto Krupina. Zomiera v roku 1850 v Bratislave. Dnes máme na Slovensku na jeho počesť pomenovaných viacero ulíc. V rodnej obci je Palkovičov rodný dom aj s pamätnou tabuľou.
